A Világegészségügyi Szervezet (WHO) 2021-es adatai alapján az európai nők átlagos élettartama kb. 81 év. A menopauza általában 45 és 55 év között jelentkezik, átlagos kezdeti életkora pedig 51 év; bár ezt különböző tényezők befolyásolhatják, beleértve a genetikát, az életmódot és környezeti tényezőket is. Tehát a nők átlagosan 30 évig alacsonyabb nemi hormon szinttel élnek, ami jelentős következményekkel járhat az egészségük és jóllétük szempontjából. Az ösztrogén (E2 – ösztradiol) termelésének csökkenése a fő tényező, amely hozzájárul a menopauzával kapcsolatos leggyakoribb tünetekhez, mint például: hőhullámok, hüvelyi atrófia, libidó változások, zavart alvási minták, csökkent csontsűrűség, hangulatváltozások és kognitív funkciók változásai. Mi itt az utóbbi témával foglalkozunk.
Az öregedés során az agyunk szerkezeti változásokon megy keresztül, ideértve az agy térfogatának csökkenését, a szürkeállomány térfogatának és sűrűségének csökkenését, valamint a fehérállományban bizonyos anyagok felhalmozódását. Az elülső homloklebeny, amely felelős a végrehajtó funkciókért – például a döntéshozás, figyelem és munkamemória – különösen érzékeny az életkori hanyatlásra. Ezenkívül a hippokampusz, amely kritikus a memórianyom kialakításához és előhívásához, szintén hajlamos zsugorodni az életkorral. Ezek a szerkezeti változások kognitív hanyatláshoz vezethetnek, például csökkent feldolgozási sebességhez, gyengébb memóriához és nehézségekhez az összetett feladatok megoldásában.
Állatkísérletek következetesen kimutatták, hogy az ösztrogén szint jelentős hatással van az agy szerkezetére és funkciójára. Az ösztrogén receptorok magas számban találhatók meg a fent említett hippokampuszban és elülső homloklebenyben, továbbá kimutatták, hogy az ösztrogén serkenti az idegsejtek növekedését és a köztük lévő kapcsolatok alakulását, valamint növeli a szürkeállomány térfogatát és sűrűségét ezeken a területeken. Az ösztrogénnek védő hatása is van az idegsejtekre, segítve a korral járó kognitív hanyatlás vagy Alzheimer-kór megelőzését, illetve súlyosságának csökkentését. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az ösztrogén kulcsfontosságú szerepet játszik az agy szerkezetének és funkciójának fenntartásában, és hangsúlyozzák az ösztrogén alapú terápiák potenciálját a kognitív hanyatlás lassítására vagy megelőzésére.
A fentiek fényében nem meglepő, hogy a menopauza kognitív változásokat okozhat, aminek megállítására több tanulmány szerint is az ösztrogén szint csökkenésének kompenzálása megfelelő megoldás lehet. A posztmenopauzában lévő nők között, akik ösztrogént kaptak, és azok között, akik nem, a legtöbb keresztmetszeti tanulmány jobb verbális és térbeli emlékezetről/munkamemóriáról, valamint verbális fluenciáról számolt be. Több nagy mintán végzett hosszútávú tanulmány is összehasonlította az ösztrogént kapó nőket azokkal, akik nem kaptak. Az eredmények hasonlóak voltak a keresztmetszeti tanulmányokban találtakhoz: az ösztrogént használóknak jobb volt a verbális és vizuális emlékezetük, és magasabb pontszámokat értek el a verbális fluencia teszteken. Emellett azok a nők, akiknek magasabb volt a szérum ösztradiol szintjük, kisebb kognitív hanyatlást mutattak.
Azonban nem mindegyik tanulmány azonosította ezeket a különbségeket. Egy módszertanilag szigorúbb megközelítés a randomizált kontrollált vizsgálat (RCT). A Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) a legnagyobb RCT volt, több mint 4500 résztvevő nővel, amelyben a nemi hormonok hatásait vizsgálták a kognitív funkcióra. Kísérleti csoportjaikat természetes úton posztmenopauzában lévő nők alkották, akik ösztrogént és progesztint kaptak (CEE+MPA), valamint azok, akiknek eltávolították a méhét és csak CEE-t kaptak; mindkét csoportot placeboval kezelt kontroll csoporttal hasonlították össze. A 3 évig tartó követési időszak alatt az első kísérleti csoport magasabb demencia kockázatot mutatott a placebo csoporttal szemben, míg a csak CEE-t kapó csoport nem tért el demenciában a placebo kontroll csoporttól. Ez a tanulmány (a WHI egyéb eredményeivel együtt) hosszú távú negatív hatást gyakorolt az ösztrogén kezelésre a menopauzában napjainkig, mivel sok nő elutasítja a hormonterápia használatát a tanulmányról kialakult félreértések miatt. Azonban érdemes megfontolni, mi lehetett a kudarc oka, miért nem sikerült kimutatni az ösztrogén olyan pozitív hatásait, amelyet mind az állatkísérletekben, mind a korábbi humán vizsgálatokban találtak. Az ellenkező hatásokért felelős módszertani különbségek a következők lehetnek: 1) a CEE és nem az E2 használata; 2) a CEE progesztinnel való kombinálása, nem önmagában ösztrogén adása; és a legvalószínűbb ok, hogy 3) a tanulmányban résztvevő nők átlagosan 21 évvel voltak a menopauza után, és nem azonnal utána; tehát 4) az életkoruk jelentősen magasabb volt (73,8 év), és így eleve rosszabb egészségi állapotban voltak; végül, 5) a használt kognitív teszt (3MSE) nem volt alkalmas azoknak a kognitív funkcióknak mérésére, amelyekre korábban kimutatták, hogy érzékenyek az ösztrogénre. Ennek eredményeként kialakult a „Kritikus Időszak Hipotézis”, amely azt sugallja, hogy az exogén (tehát mesterségesen adott) ösztrogén csak akkor fejti ki kognitív védő hatását, ha a hormonterápiát röviddel a menopauza után kezdik el. Ha az ösztrogénkezelést később (több mint egy évtizeddel később) indítják el, hatástalan maradhat, vagy akár negatív következményekkel járhat.
Összefoglalva, mivel a nők jelenleg az életük kb. harmadát töltik el a posztmenopauzális állapotban, kritikus fontosságú, hogy mérlegeljük, milyen eszközök állnak rendelkezésre annak érdekében, hogy megőrizzük kognitív képességeiket azon a szinten, amelyeket fiatal felnőttkorukban elértek. Habár az ösztrogén expozíció a posztmenopauzális időszakban látszólag egyértelmű megoldásnak tűnik, lehetséges mellékhatásokkal is járhat. Célunk annak vizsgálata, hogy az exogén ösztrogén adása röviddel a menopauza után idegvédő szerepet tölthet-e be az öregedő nők számára, milyen hosszú távú változásokat okozhat az agyi hálózatokban, és a kognitív funkciók mely alfolyamatait érintheti.
Felhasznált irodalom
Berent-Spillson, A., Briceno, E., Pinsky, A., Simmen, A., Persad, C.C., Zubieta, J-K., Smith, Y.R. (2015) Distinct cognitive effects of estrogen and progesterone in menopausal women. Psychoneuroendocrinology, 59, 25-36.
Brinton, R.D. (2009) Estrogen-induced plasticity from cells to circuits: predictions for cognitive function. Trends in Pharmacological Sciences, 30(4):212-222.
Craig, M.C., Maki, P.M., Murphy, D.G.M. (2005). The Women’s Health Initiative Memory Study: findings and implications for treatment. The Lancet Neurology, 4(3), 190–194.
Dumas, J.A., Kutz, A.M., Naylor, M.R., Johnson, J.V., Newhouse, P.A. (2010) Increased memory load-related frontal activation after estradiol treatment in postmenopausal women. Hormones and Behavior, 58: 929-935.
Dumitriu, D., Rapp, P.R., McEwen, B.S., Morrison, J.H. (2010) Estrogen and the aging brain: an elixir for the weary cortical network. Annals of the New York Academy of Sciences, 1204:104-12.
File, S.E.,Heard, J.E.,Rymer, J. (2002) Trough oestradiol levels associated with cognitive impairment in post-menopausalwomen after 10 years of oestradiol implants. Psychopharmacologia. 161: 107-112.
Fillenbaum, G.G., Hanlon, J.T., Landerman, L.R., Schmader, K.E. (2001) Impact of estrogen use on decline in cognitive function in a representative sample of older community-resident women. American Journal of Epidemiology, 153: 137-144.
Grodstein, F., Chen, J., Pollen, D.A., Albert, M.S., Wilson, R.S., Folstein, M.F., Evans, D.A., Stampfer, M.J. (2000) Postmenopausal hormone therapy and cognitive function in healthy older women. Journal of the American Geriatric Society, 48: 746-752.
Haug, H., Eggers, R. (1991) Morphometry of the Human Cortex Cerebri and Corpus Striatum During Aging. Neurobiology of Aging, 12, 336-338.
Hogervorst, E., Boshuisen, M., Riedel, W., Willeken, C., Jolles, J. (1999) The effect of hormone replacement therapy on cognitive function in elderly women. Psychoneuroendocrinology. 24:43-68.
Kampen, D.L., Sherwin, B.B. (1994) Estrogen use and verbal memory in healthy postmenopausalwomen. Obstet Gynecol. 83:979-983.
Luine, V.N. (1985) Estradiol increases choline acetyltransferase activity in specific basal forebrain nuclei and projection areas of female rats. Experimental Neurology, 89(2):484-90.
Raz, N., Gunning-Dixon, F., Head, D., Rodrigue, K.M., Williamson, A., Acker, J.D. (2004) Aging, sexual dimorphism, and hemispheric asymmetry of the cerebral cortex: replicability of regional differences in volume. Neurobiology of Aging, 25, 377–396.
Resnick, S.M., Henderson, V.W. (2002) Hormone therapy and risk of Alzheimer disease: a critical time. JAMA, 288:2170Y2172.
Resnick, S.M., Metter, E.J., Zonderman, A.B. (1997) Estrogen replacement therapy and longitudinal decline in visual memory: a possible protective effect? Neurology. 49: 1491-1497.
Robinson, D., Friedman, L., Marcus, R., Tinklenberg, J., Yesavage, J. (1994) Estrogen replacement therapy and memory in older women. Journal of the American Geriatric Society, 42:919-922.
Salthouse, T. A. (1996). The Processing-Speed Theory of Adult Age Differences in Cognition. Psychological Review, 103, 403-428.
West, R. L. (1996). An Application of Prefrontal Cortex Function Theory to Cognitive Aging. Psychological Bulletin, 120, 272-292.